Proyecto de investigación:
Diseño, síntesis y evaluación in silico, in vitro e in vivo de derivados de bencimidazol como inhibidores de la proteína fosfatasa de tirosina 1B. optimización de una molécula líder para el diseño de un nuevo fármaco contra la diabetes tipo 2.

Nombre del investigador responsable:
Alfredo Téllez Valencia
Área de conocimiento:
Química
Disciplina:
Bioquímica
Fecha en que inicia el proyecto:
5 de septiembre, 2016
Fecha en que termina el proyecto:
4 de septiembre, 2019
Tipo de financiamiento con que se realiza el proyecto:
Externo (otorgado por alguna institución distinta a la UJED).
Fuente de financiamiento:
CONACyT
Nombre de la convocatoria mediante la cual se obtuvo el apoyo (nombre, tipo y año).
Convocatoria 2015. CB-2015-01.

Información del protocolo

Protocolo

La diabetes es una enfermedad caracterizada por una elevación de la glucosa en sangre causada por un disminución en la producción de la hormona insulina y/o incremento en la resistencia de la acción de la misma por ciertas células. La diabetes es una enfermedad crónica que requiere atención médica continua y la educación de auto cuidado de los pacientes para evitar complicaciones agudas y reducir el riesgo de complicaciones a largo plazo. La diabetes afecta actualmente a más de 347 millones de personas en el mundo y se espera que alcance los 552 millones en 2030. (Federación Internacional de Diabetes, 2012). México ocupa el sexto lugar de diabetes en el mundo con un total de 6.4 millones de diabéticos (ENSANUT, 2012). La diabetes tiene el primer lugar en número de defunciones por año en nuestro país al presentarse 54,891 muertes en el 2010, en pacientes en un rango de edad de 20-79 años (Federación Internacional de Diabetes, 2012). La población de personas con diabetes fluctúa entre los 6.5 y los 10 millones (prevalencia nacional de 10.7% en personas entre 20 y 69 años). De estos, 2 millones de personas no han sido diagnosticadas. Por otro lado, a nivel estatal la prevalencia de diabetes en Durango en población adulta se ha estimado por encima de la media nacional (10.9%). En la actualidad, los medicamentos orales para el tratamiento de la DM2 se clasifican en: Sulfonilureas, Meglitinidas, Biguanidas, Tiazolidindionas, Inhibidores de la ¿-glucosidasa, agonistas del receptor de GLP-1, inhibidores de DPP-4 y los análogos sintéticos de Amilina, que incluyen agentes que aumentan la secreción de insulina, mejoran la acción de la insulina y retrasan la absorción de hidratos de carbono (Cefalu, 2007). Sin embargo, a pesar de esta amplia gama de medicamentos, no existe uno que por sí sólo sea capaz de reducir la Hb A1c en niveles normales por un periodo de tiempo prolongado, además del hecho de que no todos los fármacos son aptos para todos los pacientes. Por lo tanto, existe la necesidad de generar nuevos fármacos para el tratamiento de la DM2 con diferente blanco de acción.

Un enfoque en la obtención de nuevos fármacos, es el desarrollo de inhibidores de una enzima o receptor importante en la patología, en el caso de la DM2, uno de estos blancos es la proteína fosfatasa de tirosina-1B (PTP1B). La PTP1B está localizada en la cara citoplásmica del retículo endoplásmico (RE) y es expresada en todos los tejidos, incluyendo los clásicos tejidos diana de la insulina. Diversos tipos de evidencias soportan el papel de la PTP1B como un regulador negativo en las rutas de señalización de la insulina y la leptina (Goldstein y col., 2000). Esto hace de la PTP1B un excelente blanco para la obesidad y la DM2. Estas dos patologías metabólicas están relacionadas y forman parte del llamado "síndrome metabólico", que actualmente representa un problema de salud grave. Por lo tanto, la inhibición de la PTP1B es una innovación que proporciona una nueva estrategia para llenar este vacío terapéutico. En este sentido, como parte de un proyecto FOMIX apoyado al responsable técnico de esta propuesta con el objetivo de buscar nuevos inhibidores de la PTP1B, se ensayó un librería de derivados de bencimidazol, de estos, el compuesto designado como PTS-B6 resultó ser el más potente con una I50 (concentración que inhibe el 50% la actividad enzimática) de 16μM. Lo anterior hace de esta molécula un buen ¿Hit? o guía para el diseñó y síntesis de derivados más potentes que sirvan como líderes para la obtención de un nuevo fármaco contra la DM2.

Objetivo general

Diseñar, sintetizar y evaluar in silico, e in vitro derivados de bencimidazol como inhibidores de la proteína fosfatasa de tirosina 1B, así como su efecto hipoglucemiante en un modelo de rata diabética.

Objetivos específicos

  1. Diseñar nuevos derivados de bencimidazol con base en la estructura del inhibidor PTS-B6 y sus interacciones con la PTP1B determinadas a través de modelado molecular (docking).

  2. Sintetizar 10 nuevos derivados de bencimidazol con base en la optimización la estructura del inhibidor PTS- B6.
  3. Caracterizar el mecanismo de inhibición de los 10 nuevos derivados de bencimidazol en la PTP1B mediante cinética enzimática y calorimetría de titulación isotérmica.

  4. Realizar un análisis estructural de la interacción PTP1B-derivado de bencimidazol a través de Dinámica molecular.
  5. Determinar el efecto hipoglucemiante de la molécula PTS-B6 y los 10 nuevos derivados de bencimidazol en un modelo de rata diabética.

Metas propuestas

  1. Periodo 1 1.1 Tener diseñados 10 nuevos derivados de bencimidazol a partir del inhibidor encontrado previamente y las interacciones del mismo con la PTP-1B dilucidadas mediante docking. Periodo 2 1.2 Contar con 5 nuevos derivados de bencimidazol de los 10 propuestos. Periodo 3 1.3 Tener confirmada la estructura de los 5 nuevos derivados de bencimidazol sintetizados. 1.4 Contar con un artículo de divulgación en al área del diseño de fármacos.
  2. Periodo 1 2.1 Tener sintetizados los 5 nuevos derivados de bencimazol restantes de los 10 propuestos. Periodo 2 2.2 Tener caracterizado el mecanismo de inhibición en la PTP1B de los 10 nuevos derivados de bencimidazol sintetizados, a través de cinética enzimática. Periodo 3 2.3 Tener caracterizado el mecanismo de inhibición en la PTP1B de los 10 nuevos derivados de bencimidazol sintetizados, a través de calorimetría de titulación isotérmica y dinámica molecular. 2.4 Contar con una publicación en una revista científica internacional arbitrada e indizada. 2.5 Titular a un estudiante de licenciatura y a uno de Maestría. 2.6 Contar con una presentación en Congreso Nacional y una en un Internacional.
  3. Periodo 1 3.1 Conocer el efecto hipoglucemiante de 5 de los 10 nuevos derivados de bencimidazol en un modelo de rata diabética. Periodo 2 3.2 Conocer el efecto hipoglucemiante de los 5 compuestos restantes de los 10 nuevos derivados de bencimidazol en un modelo de rata diabética. Periodo 3 3.3 Contar con una publicación en una revista científica internacional arbitrada e indizada. 3.4 Contar con una presentación en Congreso Nacional y una en un Internacional. 3.5 Titular a un estudiante de Maestría y uno de Doctorado.

Fuente de la información

Dirección de Posgrado e Investigación


Ir a proyectos de investigación